✨Abiraterone acetate
Abiraterone acetate, được bán dưới các nhãn hiệu Zytiga, Yonsa và một số tên gọi khác, là một antiandrogen được sử dụng trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt.
Tác dụng phụ của abiraterone acetate bao gồm mệt mỏi, đau khớp, tăng huyết áp, buồn nôn, phù, hạ kali máu, bốc hỏa, tiêu chảy, nôn mửa, ho, nhức đầu, thiếu glucocorticoid, tăng aldosterone và nhiễm độc gan. Nó đã được phê duyệt để điều trị mCRPC vào năm 2011 và sau đó đã được phê duyệt để điều trị mCSPC vào năm 2018. Thuốc được bán trên thị trường rộng rãi trên toàn thế giới. Nó có sẵn như là một loại thuốc gốc từ Apotex Corp, với chi phí tương tự.
Sử dụng trong y tế
Ung thư tuyến tiền liệt
Abiraterone acetate được chỉ định để sử dụng kết hợp với prednison, một loại corticosteroid, như một phương pháp điều trị cho mCRPC (trước đây gọi là ung thư tuyến tiền liệt kháng hormone hoặc kháng hormone). Đây là một dạng ung thư tuyến tiền liệt không đáp ứng với điều trị thiếu hụt androgen đầu tiên hoặc điều trị bằng thuốc đối kháng thụ thể androgen. Abiraterone acetate đã nhận được phê duyệt của FDA (28 tháng 4 năm 2011), EMA (23 tháng 9 năm 2011), MHRA (5 tháng 9 năm 2011) và TGA (1 tháng 3 năm 2012) cho chỉ định này.
Abiraterone có thể hữu ích để ngăn ngừa sự bùng phát testosterone khi bắt đầu điều trị bằng thuốc hoạt hóa GnRH ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt.
Hiệu quả lâm sàng
Một nghiên cứu giai đoạn III với các đối tượng trước đây được điều trị bằng docetaxel bắt đầu vào năm 2008. Vào tháng 9 năm 2010, một hội đồng độc lập đã phát hiện ra rằng kết quả tạm thời ở những bệnh nhân trước đây được điều trị bằng docetaxel tốt hơn rất nhiều so với những người được điều trị bằng giả dược đến nỗi việc giữ một nửa số người tham gia nghiên cứu trên giả dược là không hợp lý và tất cả bệnh nhân bắt đầu dùng thuốc. Tỷ lệ sống sót chung đã tăng thêm 3,9 tháng trong nghiên cứu này (14,8 tháng so với 10,9 tháng đối với giả dược).
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược ở giai đoạn III ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt cắt tinh hoàn nhưng không được hóa trị liệu đã được tích lũy vào tháng 4 năm 2009. 1.088 người đàn ông đã dùng abiraterone acetate (1000 mg mỗi ngày) cộng với prednison (5 mg hai lần mỗi ngày), hoặc giả dược cộng với prednison. Thời gian sống không tiến triển bằng X quang trung bình là 16,5 tháng với abiraterone acetate + prednison và 8,3 tháng chỉ dùng prednison (Tỷ lệ may rủi (HR) = 0,53; khoảng tin cậy (CI) 95% = 0,45-0,62; Sau thời gian theo dõi trung bình 22,2 tháng, tỷ lệ sống sót cao hơn với abiraterone acetate + prednison (không đạt được trung vị) so với giả dược + prednison (27,2 tháng); HR = 0,75; CI 95% = 0,61-0,93; P = 0,01).
Các dạng có sẵn
Abiraterone acetate có sẵn ở dạng viên nén có vỏ 250 mg, 500 mg và 250 mg viên nén không vỏ. Nó được sử dụng với liều 1.000 mg uống một lần mỗi ngày khi bụng đói, kết hợp với cắt bỏ tinh hoàn (thông qua liệu pháp tương tự GnRH hoặc cắt bỏ tinh hoàn) và kết hợp với 5 mg prednison uống hai lần mỗi ngày. nhưng cũng không có lý do y tế nào để bất kỳ người phụ nữ nào cũng nên dùng nó. Phụ nữ đang mang thai thậm chí không nên chạm vào thuốc trừ khi họ đang đeo găng tay. Nó cũng ức chế CYP1A2, CYP2C9 và CYP3A4 và tương tự không nên dùng đồng thời với cơ chất của bất kỳ enzym nào có chỉ số điều trị hẹp. Điều này được hỗ trợ bởi các quan sát được mô tả trong một số báo cáo trường hợp. Do đó, nên tránh dùng spironolactone ở những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt bị tác dụng phụ liên quan đến điều trị bằng thuốc diệt nấm liên quan đến điều trị bằng Abiraterone acetate.
Dược lý
Dược lực học
phải|nhỏ| Abiraterone, chất chuyển hóa hoạt động của abiraterone acetate.
Hoạt động antiandrogen
Abiraterone, chất chuyển hóa hoạt động của abiraterone acetate, ức chế CYP17A1, một enzyme hoạt tính kép gồm hoạt tính của 17α-hydroxylase và hoạt tính của 17,20 lyase. Abiraterone ức chế hoạt tính 17α-hydroxylase ( = 2,5 nM) mạnh hơn sự ức chế hoạt tính 17,20-lyase ( = 15 nM) được biểu hiện ở các mô khối u tinh hoàn, tuyến thượng thận và tuyến tiền liệt. CYP17A1 xúc tác cho hai phản ứng tuần tự: (a) Chuyển hóa pregnenolone và progesterone thành các dẫn xuất 17α-hydroxy của chúng bằng hoạt tính 17α-hydroxylase của nó, (b) chuyển hóa 17-hydroxypregnenolone thành dehydroepiandrosterone (DHEA) và chuyển hóa 17-hydroxyprogesterone thành androstenedione bằng hoạt tính 17,20-lyase. DHEA và androstenedione là các androgen và là tiền chất của testosterone. Ức chế hoạt động CYP17A1 của abiraterone acetate do đó làm giảm mức độ trong hệ tuần hoàn của các androgen như DHEA, testosterone và dihydrotestosterone (DHT). Abiraterone acetate, thông qua chất chuyển hóa abiraterone, có khả năng làm giảm mức testosterone tuần hoàn xuống dưới 1 ng/dL (nghĩa là không thể phát hiện) khi được bổ sung cho việc cắt tinh hoàn. Các nồng độ này thấp hơn đáng kể so với nồng độ đạt được chỉ bằng cách cắt tinh hoàn (~ 20 ng/dL).
Abiraterone cũng hoạt động như một chất đối kháng một phần của thụ thể androgen (AR) và là chất ức chế các enzyme 3β-hydroxapseoid dehydrogenase (3β-HSD), CYP11B1 (steroid 11β-hydroxylase), CYP21A2 (Steroid 21-hydroxylase) CYP450 (ví dụ, CYP1A2, CYP2C9 và CYP3A4). Ngoài abiraterone, một phần hoạt động của thuốc đã được tìm thấy là do một chất chuyển hóa có hiệu lực mạnh hơn, δ 4 -abiraterone (D4A), được hình thành từ abiraterone thông qua 3β-HSD. D4A là một chất ức chế CYP17A1, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase / Δ 5-4 isomerase, và 5α-reductase, và cũng được báo cáo là hoạt động như một chất đối kháng cạnh tranh của AR ở mức độ có thể so sánh với chất đối kháng mạnh enzalutamide. Sự hình thành của nó có thể bị chặn bằng cách sử dụng đồng thời dutasteride, một chất ức chế 5α-reductase mạnh và chọn lọc. Tuy nhiên, abiraterone đã được tìm thấy hoạt động như một chất hoạt hóa trực tiếp của thụ thể estrogen và gây ra sự tăng sinh của các tế bào ung thư vú người trong ống nghiệm.
Các hoạt động khác
Do ức chế sinh tổng hợp glucocorticoid, abiraterone acetate có thể gây thiếu hụt glucocorticoid, chứng tăng aldosterone và các tác dụng phụ liên quan. Đây là lý do tại sao thuốc được kết hợp với prednison, một corticosteroid, phục vụ như một phương tiện thay thế glucocorticoid và ngăn ngừa tăng aldosterone.
Abiraterone acetate, cùng với galeterone, đã được xác định là một chất ức chế sulfotransferase (SULT2A1, SULT2B1b, SULT1E1), tham gia vào sulfat hóa DHEA và các steroid cùng các hợp chất nội sinh khác, với các giá trị Ki trong phạm vi tiểu vi phân tử.
Dược động học
Sau khi uống, abiraterone acetate, dạng tiền dược trong chế phẩm thương mại, được chuyển thành dạng hoạt động, abiraterone. Chuyển đổi này có khả năng là qua trung gian esterase và không qua trung gian CYP. Uống cùng với thực phẩm làm tăng sự hấp thụ của thuốc và do đó có khả năng dẫn đến phơi nhiễm tăng và biến đổi cao; Thuốc nên được uống khi bụng đói ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau khi ăn. Thuốc có liên kết với protein cao (> 99%) và được chuyển hóa ở gan bởi CYP3A4 và SULT2A1 thành các chất chuyển hóa không hoạt động. Thuốc được bài tiết qua phân (~88%) và nước tiểu (~5%), và có thời gian bán hủy cuối cùng là 12 ± 5 giờ. Quyền thương mại hóa thuốc đã được giao cho BTG, một công ty chăm sóc sức khỏe chuyên khoa có trụ sở tại Anh. BTG sau đó đã cấp phép sản phẩm cho Cougar Biotech, bắt đầu phát triển sản phẩm thương mại. Năm 2009, Cougar được Johnson & Johnson mua lại, công ty đã phát triển và bán sản phẩm thương mại và đang tiến hành các thử nghiệm lâm sàng liên tục để mở rộng sử dụng lâm sàng.
Abiraterone acetate đã được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt vào ngày 28 tháng 4 năm 2011. Abiraterone acetate cũng được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu cấp phép. Cho đến tháng 5 năm 2012, Viện Y tế và Ưu tú Lâm sàng Quốc gia (NICE) đã không khuyến nghị sử dụng thuốc trong NHS với các lý do liên quan tới chi phí-hiệu quả. Quan điểm này đã bị đảo ngược khi nhà sản xuất nộp các mức chi phí sửa đổi. Việc sử dụng hiện chỉ giới hạn ở nam giới đã nhận một chế độ hóa trị liệu có chứa docetaxel. Vào tháng 5 năm 2019, Tòa phúc thẩm Liên bang Hoa Kỳ đã giữ nguyên quyết định của Hội đồng xét xử bằng sáng chế và Hội đồng phúc thẩm vô hiệu hóa bằng sáng chế về thuốc trị ung thư tuyến tiền liệt của Johnson & Johnson Zytiga.
Xã hội và văn hoá
Tên gốc
Abiraterone acetate là tên gốc của thuốc và , và , trong khi abiraterone là và của abiraterone, dạng khử hoạt tính của nó.
Tính khả dụng
Abiraterone acetate được bán rộng rãi trên toàn thế giới, bao gồm ở Hoa Kỳ, Canada, Vương quốc Anh, Ireland, những nơi khác ở Châu Âu, Úc, New Zealand, Châu Mỹ Latinh, Châu Á và Israel.